Разбор случая
В ветеринарную клинику «Белый клык» из сторонней клиники поступил шестилетний некастрированный кобель породы джек-рассел-терьер. Владельцы обратились в данную клинику с жалобами на вялость собаки в течение трёх дней, рвоту, гипорексию, прогрессирующую до анорексии, тремор, уменьшение объёма мочи и кратности мочеиспускания до 1 раза в сутки. При обследовании в сторонней клинике было выявлено: креатинин 1030 мкмоль/л, мочевина 21 ммоль/л, фосфор 8,9 ммоль/л. Лечение — без значимого эффекта.
В анамнезе периодическая манифестация желудочно-кишечных симптомов. Установлен диагноз хронический гастрит. По этому поводу собака получает препарат Де-Нол в течение двух лет. Также владельцы отмечают повышенную возбудимость собаки, периодически дрожь, рвоту, диарею. Связывали эти симптомы с обострением хронического гастрита, повышали дозу Де-Нола, добавляли ранитидин.
При физикальном осмотре выявлено: депрессия, дегидратация второй степени, тремор, болезненный при пальпации живот.
Результаты исследований
Данные ультразвукового исследования: размер почек в пределах нормы до 3,5 см, контуры чёткие, бугристые, повышена эхогенность коркового слоя, сглажена кортико-медуллярная дифференциация, структура почек однородна, лоханка минерализована, визуализируется конкремент до 5 мм в левой почке, в правой микролит до 4,3 мм. Минеральный осадок в мочевом пузыре в небольшом количестве. Контуры предстательной железы неровные, повышена эхогенность, структура неоднородна, визуализируются множественные кистозные новообразования диаметром до 5 мм; желудочно-кишечный тракт: утолщение стенок двенадцатиперстной кишки, слоистость сохранена. Диффузные изменения паренхимы печени.
Общий анализ крови: лейкоцитоз 22,1 тысяч/мкл.
Биохимический анализ крови: креатинин 705 мкмоль/л, мочевина 80 ммоль/л, фосфор 8,9 ммоль/л, хлор 82 ммоль/л.
Анализ газового состава крови и КОС: компенсированный метаболический ацидоз (рН 7,311, ВЕ — 5, НСО3 20,7), гипокальциемия (0,73 ммоль/л), гипонатриемия (132 ммоль/л), калий 4,4 ммоль/л.
Токсикологическое исследование не проводилось.
Проводилось терапевтическое лечение с диагнозом: хроническая болезнь почек вследствие хронического отравления собаки солями висмута, острая почечная недостаточность, хронический дуоденит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Пациенту был установлен уретральный катетер, проведена регидратация, коррекция электролитных нарушений, анальгезия. Динамика состояния в течение 12 часов: сохраняется анурия (темп диуреза менее 0,1 мл/кг/ч), тремор, отмечается прибавка веса, рвота, угнетение сознания до депрессии.
Повторное исследование крови было проведено через 12 часов от начала лечения и выявлено:
Биохимический анализ: креатинин 2070 ммоль/л, мочевина 104,4 ммоль/л.
Газы крови и КОС: рН 7,305, ВЕ — 8, НСО3 17,5), гипокальциемия 0,85 ммоль/л, натрий 129 ммоль/л.
Была предложена гуманная эвтаназия. Владельцы отказались, забрали собаку домой.
Обсуждение
Препараты висмута широко применялись в медицине для лечения различного рода инфекций и как жаропонижающее в виде порошков, мазей, инъекциях на протяжении 300 лет. К середине прошлого века выявлено и описано токсическое действие висмутсодержащих препаратов, которые могут приводить к отравлению собак, кошек и других животных. Их сменили более эффективные и безопасные средства. Однако препараты висмута ещё некоторое время продолжали использовать в педиатрии как жаропонижающее средство.
В настоящее время соли висмута используются весьма ограниченно, преимущественно в промышленном производстве. Соли висмута входят также в состав красок (гуашь, масляные краски), декоративной косметики, лаков для ногтей, некоторых лекарственных средств.
В России висмут входит в состав средств для лечения гастритов и язвенной болезни желудка: висмута нитрат основной, Викалин, Викаир, Виснол, Де-Нол.
За рубежом с той же целью применяется препарат Peptobismol, в состав которого входят салицилаты, а также входят в состав каолин-пектиновых прописей (например, препарат Каопектат). При передозировке препарата в первую очередь проявляются симптомы отравления у собак или кошек салицилатами.
Де-Нол — противоязвенное средство с бактерицидной активностью. Обладает противовоспалительным и вяжущим действием. Представляет собой висмута трикалия цитрат.
Фармакодинамика. В кислой среде желудка преобразуется в нерастворимые соли оксихлорид и цитрат, которые оседают на слизистой желудка и формируют хелатные соединения с белковым субстратом. В результате образуется защитная плёнка на поверхности язв и эрозий. Уникальной особенностью этой плёнки является её способность проникать глубоко внутрь повреждения слизистой и складки желудка, которые недоступны большинству средств. Повышает устойчивость слизистой желудочно-кишечного тракта к действию пепсина, соляной кислоты, ферментов и солей желчных кислот.
Снижает активность пепсина и пепсиногена.
Фармакокинетика: 99% препарата остаётся в ЖКТ и выводится с калом, окрашивая его в чёрный цвет. В кровь абсорбируется только 1%. Всасывание повышается при повышении рН желудочного содержимого. В крови препарат связывается с а2-макроглобулином, апопротеинами ЛПНП и гаптоглобином. Он быстро проникает в печень, почки, лёгкие и костную ткань. Ионы висмута способны проходить через плаценту, проникая в околоплодные воды и кровоток плода. Они также легко проникают через гематоэнцефалический барьер и накапливаются преимущественно в базальных ядрах, мозжечке и коре головного мозга.
Около 90% выводится почками, при этом индуцируется синтез специфически связывающего висмут белка, отличного от металлотионеина.
Элиминация вещества после приёма проходит в три этапа: начальный Т1/2 составляет около 1–4 часа, промежуточный 5–11 суток, а конечный колеблется от 21 до 72 суток, причём висмут в моче можно обнаружить через 5 месяцев после приёма его последней дозы.
В настоящее время отравления собак и кошек солями висмута встречаются редко. Как правило, это ятрогенные осложнения, связанные с длительным применением висмутсодержащих препаратов.
Симптомы отравления собак и кошек:
- Острое повреждение почек: олигурия (возможно прогрессирование до анурии), азотемия, альбуминурия. Разрешается быстро после отмены препарата.
- Нарушение функции ЖКТ: гастралгия, рвота, метеоризм, диарея. У человека описано развитие стоматита, иногда язвенного. В ротовой полости можно обнаружить характерную пигментацию — чёрную кайму на дёснах.
- При длительном приёме развиваются симптомы висмутовой энцефалопатии, (диффузной прогрессирующей энцефалопатии), особенно у пациентов с нарушенной функции почек. У пациентов отмечается апатия, повышенная возбудимость, раздражительность, возможно развитие двигательных расстройств: тремор, миоклония, атаксия, подёргивания отдельных мышц. Редко проявляются судорожные приступы, кома. При вскрытии у пациентов наблюдаются дегенеративные изменения нервной ткани.
- Гипокальциемия отмечается как при остром, так и хроническом отравлении.
При остром отравлении собак и кошек прогноз благоприятный. Лечение преимущественно симптоматическое и поддерживающее. На ранних этапах отравления, помимо удаления токсина из организма, рекомендуется применение хелатообразующих средств — D-пеницилламина и димеркапрола. Однако чётких доказательств эффективности этих препаратов пока нет.
При хроническом отравлении препарат отменяют, проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. Некоторые источники указывают на возможность применения экстракорпоральной детоксикации, но исследования эффективности этого метода терапии не проводилось.
Заключение
Данный клинический случай описывает ятрогенное отравление у собаки солями висмута. В зарубежной периодике описаны преимущественно случаи интоксикации салицилатами, так как в клинической практике используется висмута субсалицилат.
Доза для собак Peptobismol 1,75% (17,5 мг/ мл) составляет: 1–3 мл/кг/день.
Де-Нол содержит 120 мг солей висмута. Рекомендуемая длительность приёма не более 8 недель. В медицине человека рекомендуется контроль концентрации висмута в крови.
По данным ветеринарной фармакологии, специфический мониторинг не требуется.
Дозы Де-Нола, которые получал данный пациент: 1 месяц — 300 мг/сутки. Далее доза была снижена до 80–100 мг/сутки и повышалась до 300 мг/сутки только в период предполагаемого обострения хронического гастрита. Препарат применялся постоянно на протяжении двух лет. Токсикологическое исследование мочи, крови не проводились. Но на основании анамнеза и данных исследований, с высокой долей вероятности можно предположить токсическое повреждение нефронов солями тяжёлых металлов с полной утратой функции почек и развитием хронической почечной недостаточности.
Литература:
- Saunders handbook of veterinary drugs: small and large animal / Mark G. Papich. Fourth edition.
- Bradley B., Singleton M., Po A.L. Bismuth toxicity a reassessment. J Clin Pharm Ther 14 (1989): 423–41.
- Bierer D.W. Bismuth subsalicylate: history, chemistry, and safety. Rev Infect Dis 12 Suppl. 1 (1990): s3–8.
- Gordon M.F., Abrams R.I., Rubin D.B., Barr W.B., Correa D.D. Bismuth toxicity. Neurology 44 (1994): 24–18.
- Gorbach S.L. Bismuth therapy in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 99 (1990): 863–75.
- Ericsson C.D., DuPont H.L., Pickering L.K. Bismuth Preparations for Diarrhea-Reply. 1980;244(13):1435–1436.
- Lambert J. R. and Midolo P. (1997). The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 11: 27–33. doi:10.1046/j.1365–2036.11.s1.13.x.
- Sainsbury S.J. Fatal salicylate toxicity from bismuth subsalicylate. West J Med 155 (1991): 637–9.
- Siram R., Botta R., Kashikunte C., Pal P.K., Yadav R. Chronic encephalopathy with ataxia, myoclonus, and auditory neuropathy: A case of bismuth poisoning. Neurol India 2017; 65:186–7.
- Supino-Viterbo V., Sicard C., Risvegliato M., Rancurel G., Buge A. Toxic encephalopathy due to ingestion of bismuth salts: clinical and EEG studies of 45 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 1977; 40(8):748–752.
- Vernace M.A., Bellucci A.G., Wilkes B.M. Chronic salicylate toxicity due to consumption of over-the-counter bismuth subsalicylate. Am J Med 97 (1994): 308–9.
СВМ № 2/2018
Фото: SerPhoto / AdobeStock